再论如何看待孤独症的病因和种种干预之尝试
郭延庆
从科学普及的角度这是一篇很好的文章，可以帮助专业人员和家长从另一个角度看待孤独症儿童的病因和治疗。因为孤独症的病因和治疗方面，目前为止，实际上仍然都是一个探索和发现的阶段，远未到可以盖棺定论的时候。既然如此，专业人员也好，家长也好，保持一个开放的思维和态度，是必要的。所谓开放，就是不盲目否定，也不盲目崇信，注重其所以如此的过程和所以能如此的因素，把成功当作个体的成功而不是普适的成功，把失败也当作个体的失败而不是普适的失败，把兴趣集中在对个体性因素（无论成功还是失败）的发现和探讨上。个体成功的多了，个体成功因素探讨的明了了，就会有普适的东西出来。从失败中也可以作如是观。鉴于此理由，我主张发此篇文章。唯一要提醒的是，这里确实介绍了一个个案，而且这个个案有些成功的结果，对成功的个体因素分析信息却不详备。但有几个个体信息是需要注意的，第一，实行这种试验性免疫干预的，本身除了是孤独症儿童的妈妈以外，她还是一位著名医院、著名科室、专业的免疫科医生；恐怕能复制这个条件的人不多；第二，这个儿童也是有些特殊的问题，比如饮食和睡眠方面等；第三，伴随的其他好转（比如语言、理解和社会性）可能是干预的结果也可能是伴生的独立现象。至少能想到这么几点的，家长和专业人员对此就算有了个开放的态度。
当然，仅仅持有一个开放的态度，对于陪伴一个孤独症儿童成长是远远不够的，还应该有一定得定见与行动，这个定见，就是在诸多开放的信息中，哪些是到目前为止，较为有普适性的意见和结论，虽然，这个意见和结论不见得永恒，但它既然是暂时中被沉淀下来的，那就自然比现有其他的意见和结论更有希望获得持久和永恒。
附：即将刊发的文章（已经征得作者同意）。
自闭症和免疫
北京协和医院风湿免疫科尤欣
我的儿子童童三岁半时确诊为自闭症，回想起两岁前的那个人见人爱的小宝宝，我伤心欲绝，赶紧找好的老师和学校进行行为矫正训练。可是童童的症状越来越重，训练了一年半，到了五岁还是不会说话，甚至张口发音都不能。作为临床医生的我心急如焚，开始寻找可能对童童有效的治疗药物，最后选择了一个副作用小和调节免疫作用强的药：静脉用丙种球蛋白。输丙球的次日，奇迹出现了。童童开始吃核桃、开心果等坚果了（之前只能吃软米饭和面条），凌晨两点到五点的失眠也消失了。渐渐地与童童对话时那种对牛弹琴的感觉没有了，他对我们的要求开始有反应了。于是继续坚持免疫治疗，每月输一次丙球，两个月后童童能准确发单音了，半年后（赶在六岁前）有了简单的主动语言。虽然进步像蜗牛，对于我们这些经历了长久失望、绝望和等待的家长来说，已经是很大的回报了。而童童的小同学们，与他一样病情严重的自闭症患儿，到八岁还不会仿说的有两个，也始终没有停止过训练。
为了拯救孩子，我读了大量的科学文献，越来越相信自闭症是可以治好的（不是痊愈）。随着对其流行病学调查和发病机制的研究，关于自闭症的概念有了新的认识。
首先，遗传因素并非决定性因素。如果自闭症是由基因决定，那么发病率应该在一个比较稳定的水平。如果是因为诊断水平和重视程度的提高，那在一定时间内发病率应该相对稳定。事实是发病率和病人总数在不断上升。近20年的基因研究也并未确定自闭症的标记性基因，而被认为可能有关的基因在大多数自闭症患者中是查不到的，并且这些基因与炎症和免疫密切相关。发表在权威杂志的文章介绍了出生后两个月内的自闭儿与正常婴儿的目光对视无显著差异，大胆提出自闭症患者出生时可能是正常的，并非大脑先天缺陷病。因此，环境影响机制应当充分考虑和重视。
其次，自闭症是大脑的发育障碍，还是能够影响大脑功能的系统性疾病？我们的星儿与唐氏儿和智障儿明显不同，他们不光有神经精神异常和神经系统功能异常，还有各种各样的问题，比如胃肠道炎症、免疫系统功能失调、新陈代谢异常和线粒体功能障碍，实际上自闭症是一系统性疾病。尽管它是根据行为特点来定义的，但是有两点是明显的:（1）该症状是有生物基础的；（2）理解该症状的生物特性非常重要。国外近十年的生物医学治疗就是在此基础上发展起来的，属于另类医学，因有效已被美国的许多家长接受。
最后，需要重点强调的是自闭症的免疫学机制可能是自闭症发病的重要基础，也是未来自闭症治疗的新方向。它的免疫学特征包括：（1）慢性病程、病因不明；（2）免疫病家族史：银屑病、风湿性关节炎和乳糜泻等；（3）自身免疫性疾病：川崎病、皮肤炎症表现（瘙痒、红肿）、胃肠道症状（便秘、腹泻、腹痛、腹胀）；（4）疫苗接种问题：部分患儿在接种疫苗后很快发病。而北欧的部分国家没有疫苗接种，那里的自闭症极其罕见。（5）过敏及食物不耐受现象：患儿普遍对牛奶中的酪蛋白和小麦的麦胶蛋白不耐受，其相关的免疫球蛋白（Ig）G显著升高；大多数禁食或去除不耐受食物的患儿，皮肤炎症消退，兴奋性显著下降，认知、理解和语言都有一定程度的改善。这些提示自闭症可能是一种免疫相关性疾病。
免疫指识别“自己”和“非己”，破坏和排斥外来的抗原物质，或自体的损伤细胞和肿瘤细胞，发挥抗感染、维持内环境稳定和抗肿瘤的作用。自身免疫是指免疫系统错误地将“自己”识别为“非己”，破坏自身组织和细胞，导致器官损伤，从而出现功能异常。自闭症患儿不该有的自身免疫应答过强，如超敏反应、食物不耐受和自身免疫病等自身免疫现象常见。而保护自我的免疫应答过弱或缺乏，经常发生呼吸道、耳、大脑和消化道的感染，包括细菌、病毒和真菌感染。一些患儿身体抵抗力弱，营养不良，伴随多种疾病，血清IgG水平下降，提示固有的免疫力低下。那么这些普遍存在的免疫紊乱是否会影响大脑的功能？
显著的神经炎症和小胶质细胞的活化为孤独症患者最突出的特征之一。大脑皮层、白质，特别是在小脑炎症因子显著增多，如白介素（IL）-β1和肿瘤坏死因子（TNF）-α。星形胶质细胞产生炎症细胞因子，如TNF-α和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1。细胞因子的异常可能在神经元的发育和活化中具有重要的生物学效应。如神经生成因子IL-6，可直接改变神经元的增殖、存活、死亡，皮质神经元树突发育、神经活动、长时程增强效应和神经发育，进而造成行为异常。IL-β1和TNF-α则与少突胶质细胞的毒性、轴突生长和海马回中维持突触可塑性的调节有关。
抗神经自身抗原成分的抗体可能破坏脑组织，引起神经炎症。33个自闭症孩子与18个正常、20个智力迟缓和12个唐氏综合症孩子做比较，58%的自闭症患儿抗髓磷脂蛋白自抗体阳性，其他孩子中只有9%阳性。髓鞘形成是人脑发育的重要组成部分。髓磷脂像护套一样把神经包围起来，神经必须依赖髓磷脂才能有效地传导能量的脉冲。就像电线的绝缘外层，髓磷脂的脂肪层帮助把电流围护起来，从而保持神经电信号的完整性。当电线的绝缘遭到破坏或毁坏时，电流就会中断或者短路。当免疫系统攻击自身的髓磷脂时，短路就在大脑里发生了。综上，自闭症脑组织的免疫异常与神经发育和障碍关系密切。
自闭症胃肠道的免疫异常也是引起大脑发育障碍的主要原因。自闭症患者多有胃肠道受累，常见症状：便秘、腹泻、反酸、打嗝和腹痛等。52%有胃肠道症状的患儿出现睡眠障碍和夜间惊醒，43%反流性食管炎的患儿表现为不可解释的易激惹性。此外，自伤和攻击等问题行为，以及睡眠紊乱或烦躁等情绪问题，在胃肠道受累的患者中普遍存在。
人体的消化道不仅消化食物和吸收营养物质，也是抵抗外来病菌侵犯的主要器官。大量的免疫细胞存在于肠道，杀灭对人体有害的微生物，与有益的微生物共生，分泌保护性因子，发挥天然屏障作用。如果出现病变，则无法保证人体所需的营养物吸收，有害的物质反而可穿过肠道粘膜进入血流，再经血脑屏障进入大脑。自闭症患儿的内镜检查发现存在明显的肠道炎症，导致“肠漏”。自闭症胃肠道的免疫异常包括：小肠免疫球蛋白IgG升高，与淋巴细胞浸润和腺细胞增殖有关；患儿肠道内淋巴细胞CD8明显升高；粘膜固有层过量T细胞浸润；肠上皮细胞膜和基底膜出现IgG1和IgG4的沉积；肠道淋巴细胞自发产生的TNF-α增加。
食物不耐受的发生部位在肠道，进食不耐受的食物后，局部出现免疫炎症反应，释放的有害物质迅速入血，穿过血脑屏障，数十分钟即可出现兴奋和情绪问题等异常表现。肠道菌群失调、食物不耐受和免疫学异常，是自闭症肠道的主要问题，但孰因孰果尚不明确。肠道菌群的微环境改变和大脑功能间的交流可能是通过神经-内分泌-免疫网络来实现的，而自闭症的免疫异常是联接肠脑轴的主要环节。
因此，自闭症的发病机制是在基因易感的基础上，由环境因素促发，引起体内免疫失衡，改变胃肠道和血脑屏障功能，产生炎症因子、神经兴奋介质和针对脑成分的自身免疫，从而出现慢性神经炎症，影响神经形成、迁移及突触的塑造，导致神经病变。深入研究自闭症的免疫学机制，找到免疫异常的核心环节是探寻有效治疗的关键。特别是倒退型的自闭症，后天环境因素在发病中起着重要作用，是生物医学和免疫疗法的主要干预对象，联合行为矫正等多种训练方法可以显著改善这些孩子的预后。特别是近两年自闭症生物医学治疗的经验和再认识给自闭症康复带来希望，我们也盼望着医学免疫学治疗会更上层楼，最大程度地纠正我们星儿的免疫紊乱，从病因层面进行干预。让我们继续努力，相信并盼望着那一天的到来。 | 
